lunes, 21 de febrero de 2011

Ecuatorianos inmunes al cáncer y la diabetes


La semana pasada hubo un acontecimiento de trascendental importancia para la ciencia ecuatoriana, cuando en la prestigiosa revista Science Translational Medicine de la AAAS- los mismos de la tan aclamada Science- se publicó un artículo liderado por el científico Jaime Guevara-Aguirre acerca de la resistencia al cáncer y la diabetes que algunos ecuatorianos parecen tener. Los resultados son tan alentadores que incluso se ha mencionado la posibilidad de desarrollar fármacos para el tratamiento del cáncer y la diabetes utilizando el mismo principio que mantiene resistente a esta gente. El estudio recibió asistencia en el aspecto de biología molecular por parte de científicos norteamericanos, confirmando con éxito algunas sospechas que se tenían acerca de cómo funciona el mecanismo de resistencia.

Los sujetos monitoreados por Guevara-Aguirre fueron 99 personas con síndrome de Laron, un tipo de enamismo muy raro, encontrado sólo en tal vez 300 personas en todo el mundo. Durante 24 años Guevara-Aguirre recogió datos acerca del estado de salud de sus pacientes, particularmente respecto al cáncer y la diabetes. Simultáneamente, Guevara-Aguirre obtuvo datos de mortalidad de los familiares de estas personas que no portaban el síndrome; el 17% de ellos padecieron de cáncer, y un 5% de diabetes. Ningún paciente con Laron murió con ninguna de las dos enfermedades (uno se enfermó con cáncer, pero fue curado con la remoción quirúrgica del tumor). Sin embargo, los índices de mortalidad frente a otros trastornos, como los ataques cardíacos, permanecieron inalterables.

¿Cómo funciona el cáncer?

El cáncer se manifiesta como una proliferación descontrolada de células en el cuerpo (no del todo caótica, los tumores son capaces de inducir el crecimiento de vasos sanguíneos para nutrirse y seguir creciendo). Eventualmente, los tumores malignos invaden tejidos sanos y provocan trastornos en el desempeño fisiológico normal del cuerpo; como no es posible por medios naturales frenar esta proliferación, sin un tratamiento médico las consecuencias pueden ser fatales.

Se sabe que el cáncer tiene un fuerte componente hereditario; pero si algo es capaz de matarte ¿Cómo ha logrado ser capaz de transmitirse a otras generaciones? La respuesta yace en el hecho de que muchas formas de cáncer suelen manifestarse después de que un individuo ha tenido la oportunidad para reproducirse, y pasar los genes malignos a las siguientes generaciones. Uno de los tantos genes para el que existen mutaciones de este tipo es el IGF-1 (que codifica para el Factor Insulínico de Crecimiento 1, por sus siglas en inglés), el cual es muy importante para controlar el crecimiento de los tejidos. Se han descrito casos clínicos de formas mutantes de IGF-1 relacionadas a ciertos tipos de cáncer. Pero más sorprendente aún es que en organismos usados en experimentos genéticos, como los ratones o las levaduras, cuando se suprime la actividad de este gen, o su equivalente, desarrollan resistencia a enfermedades degenerativas, incluido el cáncer y la diabetes, y prolongan su tiempo de vida. Es como si este gen aún en su forma normal provocara una tendencia al aumento de formaciones malignas. Sin embargo, los efectos de su deficiencia en humanos no han podido ser estudiados experimentalmente, por las obvias implicaciones éticas, y en tal caso los científicos deben esperar a encontrar casos clínicos para estudiarlos.

IGF-1, el producto del gen IGF-1 (nótese la cursiva, que designa al gen, y la letra regular, que designa al producto proteico codificado por ese gen), puede estimular el crecimiento aumentando la tasa de división celular o reduciendo la tasa de muerte celular programada (apoptosis). La apoptosis es un proceso necesario para la vida, sin ella nuestros dedos seguirían unidos con una membrana, como en los patos; nuestros párpados permanecerían cerrados; nuestro cerebro desperdiciaría recursos en alimentar neuronas innecesarias y células infectadas con algún patógeno seguirían rondando en el organismo amenazando con difundir la infección. IGF-1, como toda molécula señalizadora en el organismo, forma parte de una complejísima red de interacción entre señales químicas, activándolas o desactivándolas y a la vez siendo activada o desactivada por otras. IGF-1 también tiene sus antagonistas, como por ejemplo las moléculas que promueven la apoptosis. Mientras se mantenga un balance adecuado de todas estas señales químicas, la vida prosigue con normalidad. Pero si hay un desbalance, la cosa se complica: en este caso, mayor actividad de IGF-1 podría resultar en una mayor proliferación de células, muchas de las cuales estarían mejor muertas para no interrumpir en los procesos fisiológicos normales; dependiendo de la seriedad del caso, esta proliferación podría ser difícil de frenar por otros elementos reguladores del organismo, lo cual es un paso importante, si bien no el único, en la formación de un tumor maligno.
El cáncer es una proliferación no controlada de células, que se manifiesta de forma visible como tumores malignos. En este ejemplo, se muestran distintas manifestaciones de metastasis (fase invasiva del cáncer) en un pulmón de ratón. La figura A corresponde a un pulmón saludable, las otras tienen metástasis. Imágen disponible en Wikimedia Commons; esta fotografía no corresponde al estudio de Guevara-Aguirre et al. y se la ha cargado en este blog con fines meramente ilustrativos.

Por otra parte, el cáncer también puede surgir por daños en el material genético adquiridos durante la vida del organismo. Si estos daños ocurren en áreas que controlan la proliferación celular, entonces se puede llegar a la formación de un tumor maligno. En esos estudios experimentales se encontró que de alguna forma la vía metabólica de IGF-1, y de otra molécula necesaria para activar a IGF-1, la hormona de crecimiento (GH, por sus siglas en inglés), dejan estragos como mutaciones precursoras de cáncer que tienden a ser más evidentes con la edad del organismo. ¿Hay alguna razón funcional para que ocurran estas mutaciones?, no necesariamente; de nuevo, aquellas mutaciones tienen efectos evidentes después de que el organismo ha tenido oportunidad de reproducirse, y en biología pocas cosas tienen un sentido funcional a partir de esa edad. En la naturaleza lo más importante, a fin de cuentas, es transmitir tus genes; una vez que lo haz logrado, ya no importa lo que te ocurra. Claro que hay teorías muy válidas acerca de un rol funcional del envejecimiento, pero ello se aplica a organismos altamente sociales, como nosotros, donde los individuos envejecen para dejar de reproducirse y así contribuir a criar a sus nietos. Pero ese no es el caso de varias de las especies en los que se ha estudiado este efecto mutagénico de la vía IGF-1/GH, y probablemente sólo se trate de un efecto secundario.

¿Por qué la gente con síndrome de Laron es resistente al cáncer?

La gente con este síndrome tiene una mutación que daña al Receptor de la Hormona de Crecimiento (GHR, por sus siglas en inglés). Por lo tanto, la actividad de la hormona de crecimiento y del factor insulínico de crecimiento disminuye. De esta forma aumenta la tasa de apoptosis, y con ello disminuye cualquier intento de proliferación celular (esto también explica en parte el enanismo de quienes portan el síndrome), y además se disminuyen los efectos mutagénicos asociados con esta vía metabólica.

Pero el estudio no se quedó solamente en las estadísticas clínicas. Guevara-Aguirre contactó a Valter Longo, un científico que trabaja en varios centros de investigación de biología molecular y cáncer en California. Longo dirigió una serie de ensayos con el suero de la sangre de los pacientes con Laron. Longo colocó un grupo de células en el suero de pacientes con Laron y otro grupo de células, del mismo cultivo, en suero extraído de personas sin el síndrome. Las células presentaron menor daño cromosómico y de ADN en el suero de Laron después de algunos tratamientos con peróxido de hidrógeno (sustancia mutagénica en altas dosis). Así mismo se observó que la actividad de genes apoptóticos incrementó en el suero de pacientes con Laron. Si al mismo suero de pacientes de Laron se aumentaba la concentración de IGF-1, el daño celular también iba en aumento.

Este es el primer hallazgo con datos tan contundentes que confirman el rol de IGF-1 y GH en el desarrollo de cáncer en seres humanos, algo que ya se sabía para otras especies. En el artículo de Science Translational Medicine se propone que se dirijan esfuerzos de investiación a desarrollar fármacos que bloqueen el GHR, y que por lo tanto ayuden a disminuir la actividad de IGF-1 en pacientes con cáncer, diabetes y otras enfermedades degenerativas.

¿Qué ocurre con la diabetes?

El IGF-1 tiene una estructura molecular muy parecida a la de la insulina, y por ello puede interactuar con su vía metabólica. Reducidos niveles de IGF-1 provocan una disminución de la concentración de insulina en la sangre. Debido a esto los receptores de insulina tienen que adaptarse y volverse más sensibles a la insulina. En los estudios sanguíneos que se efectuaron a pacientes con Laron se hizo una prueba denominada HOMA-IR, que justamente mide la resistencia de los receptores de insulina; los científicos encontraron niveles bajos de resistencia en estos pacientes relacionados a bajos niveles de insulina, en promedio la tercera parte de lo que se consideraría normal en un paciente sano. Este aumento a la sensibilidad de insulina es lo que puede provocar la resistencia a la diabetes; a fin de cuentas, para que la vía metabólica de la insulina funcione debe aumentar la concentración de insulina, que es un tratamiento típico en pacientes con diabetes, o la sensibilidad de las células a la acción de esta hormona, y el efecto final tiende a ser el mismo.

Las interacciones químicas de las vías metabólicas suelen ser muy complejas. Pero todas tienen algo en común, inician con una señal simple; en este caso, la insulina necesita unirse a un receptor en la membrana celular (parte superior del diagrama) para desencadenar todo el proceso. El éxito de la progresión en esta vía suele estar asociado a la concentración de la señal química (ej. insulina) o la sensibilidad de su receptor.

Acerca de la gente con el síndrome

Al parecer, estas personas viven en localidades remotas en la parte sur de la Sierra ecuatoriana. Son descendientes de judíos que escaparon de la inquisición de España y Portugal. En un recorrido que hice personalmente por las montañas de Sabanilla en el extremo sur del país recuerdo haber visto mucha gente allí que tenían facciones muy europeas (tez blanca, ojos verdes, pelo rubio). Preguntando a los locales me respondieron que eran descendientes de judíos que no tuvieron mucho contacto con los indígenas, y por lo tanto hubo poco mestizaje. Tal vez la gente con Laron habitaba cerca de ahí. Por cierto, si hubo poco mestizaje significa que probablemente esta gente tuvo muchas relaciones consanguíneas, y ello explicaría por qué hay tantas personas con esta enfermedad tan rara.

Una pregunta intrigante acerca de la gente con Laron, planteada en base a observaciones de animales con deficiencia de IGF-1 y GH, es, ¿Son más longevos que otras personas? Lo irónico es que no ha sido posible hallar una buena respuesta porque la gente con este síndrome, por sus condiciones sociales de vida, suelen sufrir muchos trastornos por alcoholismo, desórdenes convulsivos y accidentes; de esta forma, su promedio de vida es muy similar al de otras personas que viven en los alrededores. Sin embargo, deficiencias de IGF-1 sí podrían estar relacionadas con la prolongación de la vida en otros pueblos, como es el caso de los Ashkenazi en Europa, quienes coincidencialmente también descienden de judíos y llegan a contar con muchos miembros centenarios.

Es muy alentador que en Ecuador se haya arrojado luz acerca de este tema; definitivamente será un fuerte estímulo para el desarrollo de futuras investigaciones.

Imágenes sobre los pacientes estudiados pueden ser vistas en:


Escrito por: Carlos Antonio Rodríguez (bio.carodrgz@gmail.com)

1 comentario:

Ivan O dijo...

Que interesante Quinto Pilar, estoy intrigado!!! Mi mama es de la provincia de Loja y es de estatura pequeña, no se si tendra algo que ver!! Sabian que David Guetta tb es judio sefardi.